Seit Jahren sorgt das Opiat Fentanyl in Amerika für unzählige Todesfälle. Auch der Polizist Layne und sein Partner Beatty haben sich dem Kampf gegen die Droge verschrieben. Als das FBI eine neue Taskforce gründet, treten sie ihr bei und gehen gemeinsam gegen den Kartellboss Ramón Garza, Anführer einer kriminellen Bande, sowie gegen eine irische Mafiafamilie, angeführt von George "Smiley" Greene, vor.