Philadelphia, 2035: Im Jahr 1996 wurden 99 Prozent der Weltbevölkerung durch eine Pandemie dahingerafft. Auf der kontaminierten, für Menschen unbewohnbaren Erdoberfläche sind die Tiere wieder unter sich. James Cole ist einer der wenigen Überlebenden, die in Katakomben tief unter der Erde ihr Dasein fristen. Eine Gruppe von Wissenschaftlern will den ursächlichen Virus erforschen, um ein Gegenmittel zu entwickeln. Dazu entsenden sie immer neue "Freiwillige" mittels Zeitreise in die Vergangenheit. Cole ist ihr nächster Auserwählter. Als Cole auf Zeitreise geschickt wird, geht prompt etwas schief. Er landet im Jahr 1990, sechs Jahre vor dem geplanten Datum, und wird wegen seines wirren Geredes in eine psychiatrische Anstalt gesteckt. Die zuständige Psychiaterin Dr. Kathryn Railly interessiert sich für seinen Fall, ohne jedoch die ganze Tragweite verstehen zu können. Der Zeitreisende lernt allerdings einen anderen Patienten namens Jeffrey Goines kennen, Sohn eines berühmten Genforschers. Goines scheint unmittelbar mit der obskuren "Armee der 12 Monkeys" in Verbindung zu stehen, einer radikalen Tierschutzgruppe, die das Virus in Umlauf gebracht haben soll. Dem Auslöser der Pandemie immer dichter auf der Spur, reist Cole zwischen den Zeiten hin und her und gerät an den Rand des Wahnsinns. Dabei plagt ihn eine Erinnerung aus der Kindheit: An einem Flughafen erlebte er als Junge die Erschießung eines Mannes. Der alptraumhafte Vorfall scheint etwas mit den "12 Monkeys" zu tun zu haben ...