Im Jahr 1906 beauftragt die Royal Geographical Society den britischen Offizier Percy Fawcett, das brasilianisch-bolivianische Grenzgebiet zu kartografieren. Fawcett nimmt den Auftrag an, lässt seine Familie zurück und begibt sich ins Abenteuer. Die Reise durch den Dschungel wird zum Alptraum: Giftige Schlangen, fleischfressende Piranhas und kannibalische Ureinwohner kreuzen seinen Weg. Bei seiner Arbeit stößt er unerwartet auf Spuren einer Zivilisation, von deren Existenz bislang kein Forscher wusste.
Die Funde weisen darauf hin, dass es hier einmal eine Ansiedlung gegeben haben muss. Percy setzt sich zum Ziel, die verschollene Stadt Z zu finden. Zurück in seiner britischen Heimat wird er wegen seiner Hypothese verspottet. Dem Abenteurer bleibt keine andere Wahl, als in den Dschungel zurückzukehren und die Existenz dieser Stadt zu beweisen. Begleitet wird er von Henry Costin und dem Biologen James Murray, der jedoch der Herausforderung nicht gewachsen ist und durch sein Verhalten das Team gefährdet.
Hunger und Erschöpfung zwingen die Männer schließlich, die Mission abzubrechen und ohne Ergebnis heimzukehren. Im Jahr 1925 kehrt Percy ein letztes Mal in den Dschungel zurück, diesmal mit seinem Sohn Jack. Beide werden niemals wiederkehren. "Die versunkene Stadt Z" erzählt die wahre Geschichte des britischen Forschungsreisenden Percival Harrison Fawcett, der 1925 mit seinem ältesten Sohn eine letzte Reise antrat und spurlos verschwand. Über sein Verschwinden wird bis heute spekuliert.